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软骨细胞

软骨细胞(Chondrocyte)

中文名:软骨细胞

外文名:Chondrocyte

位置:软骨陷窝内

外形:近软骨膜,椭圆形,中部呈圆形

分布:表层单个分布,中部;成群分布


简介

软骨细胞是健康软骨中唯一发现的细胞。它们产生并维持软骨基质,该基质主要由胶原蛋白和蛋白聚糖组成。尽管软骨母细胞这个词通常用于描述未成熟的软骨细胞,但这个术语并不精确,因为软骨细胞的祖细胞(间充质干细胞)可以分化成各种类型的细胞,包括成骨细胞。

发展

从最低分化到终末分化,软骨细胞谱系如下:

1.集落形成单位-成纤维细胞

2.间充质干细胞/骨髓基质细胞

3.软骨细胞

4.肥大性软骨细胞

间充质(中胚层来源)干细胞是未分化的,这意味着它们可以分化成各种生殖细胞,通常称为骨软骨生成(或成骨细胞、软骨生成、骨祖细胞等)细胞。当提到骨骼或在这种情况下的软骨时,最初未分化的间充质干细胞会失去其多能性,增殖并聚集在软骨形成部位的致密软骨生成细胞(软骨)中。这些软骨生成细胞分化为所谓的软骨母细胞,然后合成软骨细胞外基质(ECM),由基质(蛋白聚糖、低渗透势的糖胺聚糖)和纤维组成。软骨母细胞现在是一种成熟的软骨细胞,通常处于非活动状态,但仍可以根据情况分泌和降解基质。

细胞培养研究表明,过量的维生素 A 会抑制软骨细胞合成硫酸软骨素,并导致发育胚胎中软骨形成受到抑制,这可能导致肢体畸形。软骨细胞在肥大时会经历终末分化,这发生在软骨内骨化过程中。最后阶段的特点是细胞发生 重大表型变化。

结构

软骨基质中的软骨细胞具有圆形或多边形结构。组织边界(例如关节的关节面)是例外,其中软骨细胞可能呈扁平状或盘状。细胞内特征是合成活性细胞的特征。从 20 岁到 30 岁,全层人类成人股骨髁软骨的细胞密度保持在 14.5 (±3.0) × 10^3个细胞/ mm^2尽管软骨细胞会随着年龄增长而衰老,但在正常成人关节软骨中看不到有丝分裂图。成人软骨细胞的结构、密度和合成活性因其位置而异。扁平细胞与胶原纤维一起平行于表面,位于细胞密度最高的浅表区域。在中间区域,软骨细胞更大、更圆,呈随机分布,其中胶原纤维的排列也更随机。在较深的区域,软骨细胞与胶原纤维一起形成垂直于软骨表面的柱状物。软骨细胞可能根据其在不同层中的位置表现出不同的行为。在原代软骨细胞培养中,这些合成特性的区域差异可能会持续存在。初级纤毛对于发育中的生长板中细胞的空间定位很重要,是软骨细胞中的感觉细胞器。初级纤毛是无翅型 (Wnt) 和 Hedgehog 信号的中心,并含有机械敏感受体。

遗传学

产生的软骨细胞数量及其成熟过程可受多种不同基因和蛋白质的影响。已发现两种蛋白质,骨形态发生蛋白 4 (BMP-4) 和成纤维细胞生长因子 2 (FGF2) 可影响分化成软骨细胞的数量。已知这两种蛋白质都通过 BMP-4 发出信号和 FGF2 作为刺激物,在胚胎干细胞分化为中胚层细胞中发挥作用。从中胚层胚层开始,细胞将继续分化成许多不同类型的细胞。除了 BMP-4 和 FGF2 刺激中胚层之外,当分别在软骨形成培养基和成骨培养基中培养时,使用这些蛋白质进行处理还已证明可以增加分化成软骨形成细胞和成骨细胞的细胞数量。对于软骨形成细胞,治疗显示转录因子Sox9的表达增加,该因子在软骨形成过程中起关键作用。软骨形成过程是软骨从凝缩间充质组织形成的过程,然后分化为软骨细胞。

软骨内骨化是大多数脊椎动物的中轴骨骼由软骨形成为硬化骨骼的过程。该过程始于软骨原基,软骨细胞在此聚集并开始成熟过程。一旦软骨细胞以所需的速度完全成熟,软骨组织就会硬化成骨骼。大多数脊椎动物的这一过程相似,并且由于骨骼在生存中的重要性而受到严格调控。生物体中很少发现偏差、错误调节和突变,因为它们通常对生物体有害或致命。这就是软骨细胞成熟受到如此严格调控的原因。如果它们成熟得太快或太慢,生物体很有可能无法在妊娠期或婴儿期存活。与骨骼形成密切相关的一个基因是Xylt1。通常情况下,该基因负责催化糖胺聚糖(GAG) 侧链添加到蛋白聚糖中,蛋白聚糖在细胞信号传导过程中用于控制细胞生长、增殖和粘附等过程。在此过程中使用的两种主要蛋白聚糖是硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG) 和硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG),它们在软骨细胞细胞外基质中含量很高,对调节软骨细胞成熟至关重要。 当 GAG 链正常运作时,它会控制软骨细胞的成熟速度并确保足够多的细胞聚集在软骨原基中。 Xylt1 是与软骨细胞和正确的骨骼形成有关的必需基因,是密切调节成熟的关键因素。然而,2014 年,研究人员在小鼠身上研究了 Xylt1 基因的突变pug,发现该突变会导致软骨细胞过早成熟。与野生型动物相比,携带纯合pug等位基因的动物表现出侏儒症,骨骼明显较短。 这些生物体表现出典型的 Xylt1 基因活性降低,以及 GAG 链水平降低。这种突变导致添加到 HSPG 和 CSPG 中的 GAG 链减少,这意味着可用于密切调节软骨细胞成熟的复合物减少。由于 GAG 链和蛋白聚糖复合物无法正常工作,软骨原基中的软骨细胞会收到错误的信号,导致软骨细胞成熟和骨化过快。正确数量的软骨细胞无法聚集在软骨原基中,导致软骨骨化不足,最终导致骨骼变短。

虽然pug突变与软骨细胞的过早成熟有关,但其他多种突变会改变软骨细胞的增殖。其中一个例子是位于成纤维细胞生长因子受体 3(FGFR-3)基因上的点突变 G380R,导致软骨发育不全,一种侏儒症。软骨发育不全要么是通过自发突变引起的,要么以常染色体显性方式遗传。纯合显性和杂合基因型都表现出软骨发育不全的症状,但杂合子的症状通常较轻。具有突变等位基因的个体表现出各种软骨内骨化失败的症状,包括近端长肢缩短和中面部发育不全。未突变的 FGFR-3 基因负责成纤维细胞生长因子(FGF)的表达,而该因子必须维持在一定水平才能确保软骨细胞的增殖相应地发生。 G380R 突变导致 FGFR-3 过度表达 FGF,打破软骨细胞外基质内的平衡。软骨细胞会增殖过快,破坏软骨原基的组装,从而对骨骼的形成产生不利影响。这种突变以剂量方式起作用,这意味着当只有一个拷贝时,FGF 表达仍然会增加,但比有两个突变拷贝时要少。

软骨细胞原代培养

可以通过用链霉蛋白酶和胶原酶对软骨进行连续酶消化来制备软骨细胞,并在 DMEM-F12 细胞培养基中培养。

医疗用途

在澳大利亚,Ortho-ACI(一种培养的自体软骨细胞悬浮液)用于治疗与膝盖、髌骨和踝关节相关的软骨病变。

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