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树突状细胞

树突状细胞(Dendritic cells)

中文名:树突状细胞

外文名:Dendritic cells, DC

发现人:加拿大学者Steinman

发现时间:1973年

类型:抗原提呈细胞

作用:启动、调控、并维持免疫应答中心


简介

树突状细胞( DC )是哺乳动物免疫系统中的抗原呈递细胞(也称为辅助细胞)。DC 的主要功能是处理抗原物质并将其呈递到细胞表面,供免疫系统的T 细胞使用。它们充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的信使。树突状细胞存在于与身体外部环境接触的组织中,例如皮肤(其中有一种特殊的树突状细胞类型,称为朗格汉斯细胞)以及鼻腔、肺、胃和肠道的内壁。它们也可以在血液中以未成熟和成熟状态存在。一旦被激活,它们就会迁移到淋巴结,在那里与T 细胞和B 细胞相互作用,启动和塑造适应性免疫反应。在某些发育阶段,它们会长出分枝状突起,即树突,细胞因此而得名(δένδρον 或 déndron 在希腊语中意为“树”)。虽然外观与神经元的树突相似,但这些结构与神经元的树突不同。未成熟的树突状细胞也称为面纱细胞,因为它们拥有大的细胞质“面纱”而不是树突。

人类树突状细胞表面的艺术渲染图.jpg

人类树突状细胞表面的艺术渲染图

历史

树突状细胞最早由保罗·兰格汉斯(Paul Langerhans ) 在十九世纪末描述(因此称为兰格汉斯细胞)。树突状细胞这一术语由拉尔夫·M·斯坦曼 (Ralph M. Steinman)和赞维尔·A·科恩 (Zanvil A. Cohn )于1973 年创造。由于发现树突状细胞在适应性免疫反应中的核心作用,斯坦曼于 2007 年荣获阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖,并于 2011 年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

类型

树突状细胞的形态决定了其表面积与体积之比非常大。也就是说,与整个细胞体积相比,树突状细胞的表面积非常大。

灵长类动物体内实验

树突状细胞最常见的划分是常规树突状细胞(又名髓样树突状细胞)与浆细胞样树突状细胞(最有可能是淋巴谱系),如下表所述:

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标记物BDCA-2、BDCA-3和BDCA-4可用于区分不同类型。

淋巴树突状细胞和髓系树突状细胞分别由淋巴树突状细胞和髓系前体细胞进化而来,因此具有造血起源。相比之下,滤泡树突状细胞(FDC) 可能具有间充质起源而非造血起源,并且不表达MHC II 类,但由于它们位于淋巴滤泡中并具有较长的“树突状”突起而得名。

血液中

血液中的树突状细胞通常用流式细胞术来识别和计数。在人类血液中已定义了三种类型的树突状细胞:CD1c+ 髓系树突状细胞、CD141 + 髓系树突状细胞和CD303 + 浆细胞样树突状细胞。这是国际免疫学会联合会命名委员会提出的命名法。[11] 在血液中循环的树突状细胞不具备组织中树突状细胞的所有典型特征,即它们不太成熟并且没有树突。尽管如此,它们仍可执行复杂的功能,包括趋化因子产生(在 CD1c+ 髓系树突状细胞中)、交叉呈递(在 CD141+ 髓系树突状细胞中)和 IFNalpha 产生(在 CD303+ 浆细胞样树突状细胞中)。

体外

在某些方面,体外培养的树突状细胞并不表现出与体外分离的树突状细胞相同的行为或能力。尽管如此,它们仍经常用于研究,因为它们比真正的树突状细胞更容易获得。Mo-DC 或 MDDC 是指由单核细胞成熟而来的细胞。HP-DC是指来自造血祖细胞的细胞。

发展和生命周期

未成熟细胞的形成及其成熟

树突状细胞源自造血骨髓祖细胞(HSC)。这些祖细胞最初会转化为未成熟的树突状细胞。这些细胞的特点是内吞活性高,T 细胞活化潜力低。未成熟的树突状细胞不断从周围环境中取样,寻找病毒和细菌等病原体。这是通过模式识别受体(PRR)(例如Toll 样受体(TLR))实现的。TLR 可识别病原体亚群上的特定化学特征。未成熟的树突状细胞也可能吞噬来自活体自身细胞的少量膜,这一过程称为啃噬。一旦它们接触到可呈现的抗原,它们就会被激活为成熟的树突状细胞并开始迁移到淋巴结。未成熟的树突状细胞吞噬病原体并将其蛋白质降解成小片段,并在成熟后使用MHC分子将这些碎片呈现在细胞表面。同时,它们上调在 T 细胞活化中充当辅助受体的细胞表面受体,例如CD80(B7.1)、CD86(B7.2)和CD40,大大增强了它们激活 T 细胞的能力。它们还上调CCR7,这是一种趋化受体,可诱导树突状细胞通过血流到达脾脏或通过淋巴系统到达淋巴结。在这里,它们充当抗原呈递细胞:它们通过向辅助 T 细胞、杀伤性 T 细胞以及B 细胞呈递源自病原体的抗原以及非抗原特异性共刺激信号来激活它们。树突状细胞还可以诱导 T 细胞耐受性(无反应性)。树突状细胞表面的某些 C 型凝集素受体(CLR),其中一些起到 PRR 的作用,有助于指示树突状细胞何时适合诱导免疫耐受而不是淋巴细胞活化。每个辅助 T 细胞都针对一种特定抗原。只有专业的抗原呈递细胞(APC:巨噬细胞、B 淋巴细胞和树突状细胞)才能在呈现匹配抗原时激活静息辅助 T 细胞。然而,在非淋巴器官中,巨噬细胞和 B 细胞只能激活记忆 T 细胞[需要引证],而树突状细胞可以激活记忆 T 细胞和幼稚 T 细胞,并且是所有抗原呈递细胞中最有效的。在淋巴结和次级淋巴器官中,所有三种 APC 均可激活幼稚 T 细胞。成熟的树突状细胞能够激活抗原特异性幼稚 CD8 + T 细胞,而 CD8 +记忆 T 细胞的形成需要树突状细胞与 CD4 + 辅助 T 细胞相互作用。[14] CD4 + T 细胞的这种帮助还会激活成熟的树突状细胞,并允许(授权)它们有效诱导 CD8 +记忆 T 细胞,这些细胞也能够再次扩增。[14] [15]为了激活 CD8+,似乎需要所有三种细胞类型(即 CD4 + T 辅助细胞、CD8 + T 细胞和树突状细胞)的同时相互作用。

如上所述,mDC 可能源自单核细胞,单核细胞是在体内循环的白细胞,根据正确的信号,可以转变为树突状细胞或巨噬细胞。单核细胞又由骨髓中的干细胞形成。单核细胞衍生的树突状细胞可以在体外从外周血单核细胞(PBMC) 生成。将 PBMC 接种在组织培养瓶中可使单核细胞粘附。用白细胞介素 4 (IL-4) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 处理这些单核细胞,大约一周后即可分化为未成熟树突状细胞 (iDC)。随后用肿瘤坏死因子 (TNF) 处理可进一步将 iDC 分化为成熟树突状细胞。单核细胞可以通过源自载脂蛋白 E的自身肽 Ep1.B 诱导分化为树突状细胞。[16]这些细胞主要是耐受性浆细胞样树突状细胞。

免疫细胞发育.jpg

HSC 造血图,显示通过 CDP(共同树突状细胞祖细胞)形成的独立树突状细胞谱系

寿命

在小鼠中,据估计树突状细胞以每小时 4000 个细胞的速度从血液中补充,并在脾脏中停留 10 至 14 天,期间会进行有限次数的分裂。

研究挑战

目前,人们对不同类型和亚群的树突状细胞的确切起源和发展以及它们之间的相互关系还知之甚少[何时? ],因为树突状细胞非常稀有且难以分离,因此直到最近几年它们才成为重点研究的对象。表征树突状细胞的独特表面抗原直到 2000 年才为人所知;在此之前,研究人员必须使用几种抗原的“混合物”,这些抗原组合使用,可以分离出具有树突状细胞独有特征的细胞。

细胞因子

树突状细胞不断与体内其他细胞进行通信。这种通信可以采取基于细胞表面蛋白相互作用的直接细胞间接触的形式。一个例子包括树突状细胞的B7 家族膜蛋白与淋巴细胞上的CD28相互作用。然而,细胞间相互作用也可以通过细胞因子在远处进行。[需要引证]

例如,用微生物提取物刺激体内树突状细胞会导致树突状细胞快速开始产生IL-12。IL-12 是一种信号,可帮助将幼稚CD4 T 细胞转变为Th1表型。最终结果是启动和激活免疫系统,以攻击树突状细胞表面呈现的抗原。然而,根据树突状细胞的类型,产生的细胞因子存在差异。浆细胞样树突状细胞能够产生大量的1 型干扰素,从而募集更多活化的巨噬细胞以实现吞噬作用。

疾病

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤是一种罕见的髓系癌,恶性 pDC 会侵袭皮肤、骨髓、中枢神经系统和其他组织。通常,该疾病表现为皮肤病变(例如结节、肿瘤、丘疹、瘀伤样斑块和/或溃疡),最常发生在头部、面部和上半身。[21]这种表现可能伴有 cPC 侵袭到其他组织,导致淋巴结肿大、肝脏肿大、脾脏肿大、中枢神经系统功能障碍症状,以及乳房、眼睛、肾脏、肺、胃肠道、骨骼、鼻窦、耳朵和/或睾丸中的类似异常。[22]该疾病也可能表现为 pDC白血病,即血液中恶性 pDC 水平升高(即 >2% 的有核细胞)和骨髓中恶性 pDC 水平升高,并有骨髓衰竭的证据(即血细胞减少症)。[22]母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤在采用各种化疗方案进行初始治疗后复发率很高。因此,该疾病的总体预后较差,目前正在研究用于改善情况的新型化疗和新型非化疗药物方案。

病毒感染

导致艾滋病的HIV可以通过树突状细胞上表达的各种受体与树突状细胞结合。研究最深入的例子是DC-SIGN(通常在 MDC 亚群 1 上,但在某些条件下也会在其他亚群上;由于并非所有树突状细胞亚群都表达 DC-SIGN,因此其在 HIV-1 性传播中的确切作用尚不清楚)。当树突状细胞吸收 HIV 并随后传播到淋巴结时,病毒可以转移到辅助性 CD4+ T 细胞,[24]导致感染。HIV 对树突状细胞的感染解释了病毒在长期HAART后仍能存活的一种机制。

癌症

树突状细胞通常在肿瘤部位并不丰富,但树突状细胞群密度的增加与更好的临床结果相关,这表明这些细胞可以参与控制癌症进展。[26] [27]已发现肺癌包括四种不同的树突状细胞亚群:三种经典树突状细胞亚群和一种浆细胞样树突状细胞亚群。[28]这些树突状细胞亚群中至少有一些可以激活 CD4+ 辅助 T 细胞和CD8+ 细胞毒性 T 细胞,这些免疫细胞也可以抑制肿瘤生长。 在实验模型中,树突状细胞也被证明有助于癌症免疫疗法的成功,例如免疫检查点阻滞剂抗 PD-1。

自身免疫

树突状细胞功能的改变还被认为在过敏和自身免疫性疾病(如红斑狼疮和炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎))中起着主要甚至关键的作用。

其他动物

以上适用于人类。在其他生物体中,树突状细胞的功能可能略有不同。然而,迄今为止已知的树突状细胞的主要功能始终是充当免疫哨兵。它们检查身体并收集与免疫系统相关的信息,然后能够指导和指挥适应性臂应对挑战。此外,还发现了脾脏中髓样和淋巴样树突状细胞的直接前体。[34]这种前体被称为前树突状细胞 (pre-DC),缺乏 MHC II 类表面表达,与单核细胞不同,单核细胞主要在非淋巴组织中产生树突状细胞。在乌龟体内也发现了树突状细胞。树突状细胞已在虹鳟鱼 ( Oncorhynchus mykiss ) 和斑马鱼 ( Danio rerio ) 中被发现,但其作用尚不完全清楚。

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